新冠病毒(SARS-CoV-2)、SARS病毒(SARS-CoV-1)和MERS病毒(MERS-CoV)这三种致命冠状病毒存在着共同的弱点,这可能有助于科学家们找到针对冠状病毒的通用方法。当地时间10月15日,顶级学术期刊《科学》(Science)在线发表的一篇论文为人类对付冠状病毒提供了一丝希望。

基于研究人员之前发表在学术期刊上的一些工作,研究团队利用生化、蛋白质组学、基因、结构、生物信息学、病毒学和影像学方法综合研究了SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV,识别这些冠状病毒的保守目标蛋白和细胞过程。

利用SARS-CoV-2病毒蛋白如何与目标人类宿主细胞蛋白相互作用的图谱,研究团队构建了SARS-CoV-1和MERS-CoV的蛋白质-蛋白质相互作用图谱,突出了三种冠状病毒共有的几个关键细胞过程。

研究团队认为,这些共同途径和蛋白靶点是针对这一流行病和未来流行病的治疗干预的高度优先靶标。

更重要的是,研究团队发现线粒体外膜蛋白Tom70与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白Orf9b均有相互作用。Tom70通常参与线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的激活,对抗病毒先天免疫反应至关重要。Orf9b通过与Tom70的底物识别位点结合,抑制Tom70与热休克蛋白(Hsp90)的相互作用,这在干扰素通路和病毒感染后诱导细胞凋亡中具有关键作用。

研究团队还利用冷冻电镜(cryoEM)对相互作用进行了表征。他们发现了一个值得注意的现象,Orfb9在通常情况下形成二聚体,完全由β链折叠组成,在与Tom70结合后则变成了α螺旋形式,这表明病毒蛋白有很高的灵活性。

利用结合蛋白的结构图像,研究团队还发现与Hsp90相互作用的一个关键残基发生了变化,这表明Orf9b可能通过Tom70调节免疫应答、干扰素和凋亡信号的关键方面。他们指出,Orf9b-Tom70相互作用的功能意义和调节需要进一步的实验说明。不过,这种在SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之间保守的相互作用,可能具有作为泛冠状病毒治疗靶点的价值。

以三种冠状病毒相互作用组为指导,研究团队对每种病毒假定的宿主蛋白进行CRISPR和RNA干扰(RNAi)敲除,并研究这些蛋白的缺失如何改变SARS-CoV-2感染人类细胞的能力。

他们确定了73种蛋白对病毒复制非常重要,并使用这一列表来优先评估候选药物。其中包括炎症信号分子IL-17受体,在此前的很多研究中它已被确定为新冠肺炎严重程度的重要指标;前列腺素E2合酶 (PGES-2),在三种病毒中与均Nsp7蛋白有功能性相互作用;以及非阿片类受体sigma-1,能与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的Nsp6相互作用,研究团队此前也通过试验表明这是一个很有前途的药物靶点。. Processed: 0.008 , SQL: 7

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