在慢性乙肝的检测方法研发方向,全球已有高灵敏度、特异、广泛并且价格廉价的方法来诊断HBV感染。探索乙肝发病机制,是全球药物学家共同的课题,通过简要介绍HBV发病机制来阐述功能性治愈和药物研发。

乙肝正在开发靶点,澳洲科学家介绍,HBx的过度表达密切相关

从现有前沿科学掌握的医药技术情报,大多数HBV相关肝病似乎都与病毒蛋白的异常表达(例如变异的HBV表面或x蛋白、HBsAg或HBx)有关,或与受感染细胞的失调、慢性激活免疫攻击有关。今年11月30日,以关注了HBx作为HBV相关肝癌为题,澳洲研究人员在此方面作出了贡献。他们发现HBx的过度表达,导致硒结合蛋白1的下调,而硒结合蛋白1在许多癌症中下降,包括HBV相关的肝细胞癌(HCC)(来自Viruses,澳洲研究人员观点)。

然而,澳洲研究人员认为,HBx影响慢性感染引发的肝脏种种变化的潜在机制仍不清楚。在探索失调的免疫反应时,研究人员利用炎症微扰的高维分析,比较慢性乙肝病毒感染者和自发的乙肝表面抗原血清转化者,他们的血液中免疫标志物。结果发现,不仅是慢性HBV和HBsAg阴性状态之间存在显著差异,并且在清除HBV感染者和HBV慢性携带状态(耐受期)之间,也存在显著差异。

通过澳洲研究人员的发现,不难看到,虽然这些标记物是否与清除HBsAg的患者的HCC风险有关尚待证实,但是,在经历自发的“功能性治愈”患者中,研究人员还是观察到,他们的免疫紊乱可能会告诉科研人员治疗终点在哪里。为了限制乙肝病毒的发病机制和慢性乙肝进展,全球科研人员还在做一件事,那就是设计新的治疗方法。

澳洲科研人员在科学杂志《Viruses》介绍了一种简单、高通量的HBV-DNA定量方法。简单可描述是,管道适用于96孔和384孔格式,可量化细胞内和细胞外(分泌)病毒基因组。研究人员认为,这种方法有很高重复性,可测定几种已知抗HBV作用的化合物的正确IC50。在学术期刊论文末尾,澳洲研究人员还肯定了,这项检测技术有助于筛选大量化合物库,用来识别新的抗病毒药物。

开发新的乙肝治疗方法方面,正确使用模型系统对于预测哪些策略可能在临床上有效是至关重要的。例如,现有已知所有关于抗病毒化合物的发现与作用模式确认研究,都很依赖于体外研究系统。在这篇论文综述中,澳洲研究人员还强调了,最近对限制病毒感染和复制因素(比如HBV受体,NTCP)的深入研究。

确定乙肝病毒生命周期中,可能成为未来治疗目标的关键点。HBsAg丢失,被视为未来乙肝治疗药物研制最可实现的目标即功能性治愈。在这篇论文综述中,研究人员给出自己的设想,即需要实现这一策略是直接沉默乙肝病毒转录,强调诱导功能性治愈的有希望治疗靶点。研究人员发现,HBV复制依赖于病毒聚合酶,因此它是抗病毒治疗的一个明显靶点。

针对其逆转录酶功能的药物,是在发现HBV后不久开发出来的,最近的研究是关注了这种多功能病毒蛋白的其他活性。综述中研究人员找到关于HBV pol末端蛋白区,并认为这种高度保守的基本蛋白结构域,是另一个潜在药物靶点。提高抗病毒免疫,被认为是一种可行方法,是在抗原呈递细胞中引入表达病毒肽的结构来激活免疫效应细胞。

在论文末,澳洲研究人员还介绍了另一种治疗乙肝的潜在方法,即沉默乙肝病毒感染的肝细胞中的抗凋亡信号,导致细胞死亡。细胞凋亡抑制蛋白(cIAPs)的表达,可通过阻止TNF介导的感染细胞的杀伤/死亡而损害病毒的清除。目前这种潜在方法已在HBV小鼠模型中完成,并证明可更有效地促进HBV表达细胞清除,值得一提的是,这种潜在方法还可以减少任何非靶向药物效应(研究已发表于2020年11月30日科学杂志《Viruses》,论文作者Thomas Tu、Mark W. Douglas)。