免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一，其中，CAR-T疗法更是百花丛中一枝独秀。然而，尽管该疗法在血液肿瘤治疗中表现出惊人疗效，在实体瘤治疗中却频频受挫。
最近，《Nature Medicine》发布的一篇文章为增强CAR定向癌症免疫疗法提供了新的机会，也为实体瘤治疗带来了新的突破。
这项由贝勒医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员带来的1期临床实验中期报告显示，通过基因改造使人类NKT细胞表达可特异性识别和攻击神经母细胞瘤（NB）的GD2特异性CAR（嵌合抗原受体）以及可支持NKT细胞生存的白细胞介素-15（IL-15），或许是抗击癌症的重要手段。3名接受该疗法的NB患者中，1人获得客观缓解，骨转移病灶消退。
https://doi.org/10.1038/s41591-020-1074-2
自然杀伤T细胞（NKT）是一种表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。先前的研究表明，NKT细胞具有一系列的抗肿瘤活性，并且这类细胞的活化能够间接促进由NK和T细胞介导的抗肿瘤反应。
尽管优势明显，但NKT细胞在血液中的含量非常少，同时NKT细胞对抗肿瘤的方式大多是间接性的。于是，研究人员使用CAR对患者的NKT细胞进行了“武装”，使之能够直接攻击肿瘤，同时“配备”白细胞介素-15（IL-15）提高这些细胞的生存能力。
经过处理，3名患者的NKT细胞纯度均在90%以上。研究人员将这些细胞分别在体外培养了15天（患者1）、14天（患者2）和9天（患者3），然后输注回患者体内。结果表明，所有患者CAR-NKT细胞耐受性良好。在4周评估期内，患者外周血NKT细胞扩增频率和绝对数量均高于基线水平。
CAR-NKT细胞在患者体内的扩张和持续性
不过，细胞在体外的培养时间可能影响了CAR-NKT细胞的体内扩增效率。输注相应细胞产品后，患者3 的CAR-NKT细胞绝对数最高，而患者1的CAR-NKT细胞绝对数最低。
随后，研究人员进行了一系列肿瘤激发试验，每5天给3名患者的CAR-NKT细胞补充一次NB细胞，持续5次。在补充了3次NB细胞后，患者1的CAR-NKT细胞逐渐失去细胞毒性活性，而患者2和患者3的CAR-NKT细胞在整个期间仍保持杀死NB细胞的能力以及更强的增殖反应。
进一步实验中，研究人员发现，在患者的外周血中可以检测到CAR-IL15 NKT细胞，这些细胞在输注后扩增并转移到骨转移灶和骨髓，发挥抗肿瘤活性并诱导肿瘤消退。在3名患者中，有1名患者至少50%的骨转移病灶被消除。
贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的儿科肿瘤学家Leonid S. Metelitsa说：“临床实验表明，利用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞，通过设计合成受体来增强它们的抗肿瘤能力是可能的，这为应用这种策略对抗难以治疗的实体肿瘤带来了新的希望。”
总之，这项研究表明，CAR-NKT细胞可以扩展到临床规模，并可以安全地用于治疗癌症患者。目前，研究人员已经将研发的NKT平台授权给Kuur Therapeutics公司，以推进临床应用。
参考资料：
[1] Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis.
[2] CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors.
