在基于载体疫苗开发的新药中，TG-1050是一种非复制型腺病毒五基疫苗编码载体，它的表达含有HBV聚合酶、乙肝核心抗原、乙肝表面抗原结构域的融合产物，在其临床前研究中，在小鼠体内已被证明具有免疫原性并具有抗病毒作用。
乙肝在研新药基因工程，T细胞过继转移，临床前开发思路及进展
在TG-1050的一项随机、双盲、安慰剂对照研究包括2个连续阶段，即一个单剂量队列（n=12）和一个多（3）剂量队列（n=36）。负责本研究人员使用3种剂量分别为109、1010、1011病毒颗粒的TG1050。结果表明，3个剂量的γ-0疫苗都能产生更多的靶向γ-0疫苗。使用携带乙肝病毒蛋白编码区的病毒载体本身具有免疫原性，从而产生抗载体抗体。
由于这种方法需要多剂量，因此，本研究人员介绍，随后的注射可能会因为存在预先诱导的抗体而降低效率。增强免疫涉及使用异源载体的方法，可被指示以尝试最大限度地提高效力，例如，改良后的安卡拉痘苗株或巨细胞病毒。以上就是通过载体疫苗开发慢性乙肝新药的思路及药物研究进展，还有基因工程T细胞的过继转移新方法进行研发。
因为研究人员注意到，慢性乙肝患者的T细胞衰竭能否被克服，免疫功能在多大程度上，得以恢复以控制HBV仍不得而知。解决这个问题的其中一种方法是，在体外产生功能有效的T细胞，这些T细胞来源于拟治疗的慢性乙肝患者，具有抗HBV的特异性，然后，这些细胞可以被重新注入，试图克服免疫功能的不作为。
基于这项科研发现，目前已有文献记载的是，从骨髓和实体器官移植的案例中，有证据表明工程化抗原特异性T淋巴细胞的过继转移可以起作用。从自发清除乙肝病毒感染者的骨髓移植到慢性乙肝病毒感染者的体内，可以有效地控制乙肝病毒复制。同样，在接受乙肝表面抗原阳性移植物的肝移植患者中，乙肝病毒清除也得到了缓解。
因此，采用基因工程化的自体T细胞表达HLA I 类限制性表位的T细胞过继治疗，是目前全球针对该靶点开发新药的一种可行抗HBV方法。研究人员从慢性乙肝患者外周血中，分离出的T细胞可以在体外扩增和活化，然后通过使用编码HBV特异性T细胞受体的病毒载体，能够识别与HLA-I类抗原相关的HBV蛋白肽，从而构建抗HBV的特异性。
这种新方法在HBV转基因小鼠与慢性乙肝病毒感染引起的肝癌患者中也得到证明。研究人员发现，对以上情况的修饰细胞的再灌注进行试验，提供了令人鼓舞的科研结果。在这方面已采用的其他方法，还包括通过电穿孔适当的mRNAs来瞬时表达HBV特异性TCR，以及产生具有有限溶解能力，但具有有效抗病毒特性的HBV特异性T细胞（例如，激活APOBEC3）。
另一种方法是，使用能够识别HBV感染细胞而不依赖患者HLA单倍型的T细胞。这种细胞被设计成表达一种嵌合抗原受体（CAR），该受体包括一个带有CD28（共刺激分子）的HBV特异性抗体片段和CD3的zeta胞内结构域。如果使用抗乙肝表面抗原（HBsAg）的CART T细胞，使用逆转录病毒载体运送这些嵌合受体，可以识别和杀灭表达乙肝表面抗原的HBV感染肝细胞，并清除cccDNA。
在转基因小鼠模型试验中，研究人员注意到这些可定位于肝脏，并影响HBV复制。HBV-DNA和乙肝表面抗原水平，在具有嵌合人类肝脏的HBV感染免疫缺陷小鼠模型中，实现了降低。因此，研究人员指出，毫无疑问，上述方法是有希望的，但研究工作仍然处于早期发展阶段。此外，它们在临床上的应用也带来了许多实际困难，包括大量工程化T细胞的生产、严格监管的过程、必要的繁琐的技术操作以及需要训练有素的技术人员。
小番健康结语：以上介绍的是基于基因工程T细胞的过继转移开发慢性乙肝新药的临床前研究进展和试验数据，以及非复制型腺病毒五基疫苗编码载体TG-1050试验数据，来自发表于2020年10月1日临床医学杂志上，该内容属于专刊《乙肝病毒感染的自然史与临床后果》（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。
