在刚刚去的2020年美国肝病研究年会上（AASLD2020），日本研究人员介绍了一种治疗性候选疫苗NASVAC的最新进展，这种候选疫苗的开发其实是一波三折的，从可查询登记信息看，该候选疫苗最早的人体第1期临床研究在2011年5月已经开始（见下图）。
乙肝蛋白质/肽或活载体开发，耐受性总体良好，短暂弱反应成难点
前期小番健康也有介绍，NASVAC是一种同时含有乙肝表面抗原和核心抗原的治疗性候选疫苗，在一项开放、III期、随机、治疗对照的临床试验中，NASVAC比Peg-IFN治疗，降低了血清乙肝病毒DNA水平。在2020年5月左右，还有一项Tupaia模型的研究表明，使用HBs-S或HBs-L与HBc联合并用羧基乙烯基聚合物（CVP）配制的鼻内免疫，可诱导强烈的IgG、IgA、中和抗体和HBV蛋白特异性IFN-γ免疫应答。
除候选疫苗NASVAC外，DV-601是一种由HBs和HBc抗原组成的治疗性疫苗，在其第1期研究中，被发现安全且耐受性良好，并产生抗病毒反应。HepTcell，它是一种免疫治疗性合成研究药物，由9种肽（来自3种不同的HBV抗原（聚合酶、核心和表面）高度保守的区域）组成，旨在刺激HBV携带者的CD4+CD8+T细胞，而不考虑其HLA背景。
在它的第1期临床研究中，使用IC31（TLR9激动剂）佐剂的HepTcell免疫治疗，被发现具有良好的耐受性，并且增加了针对HBV的T细胞反应，但对乙肝表面抗原没有明显影响。上述介绍的几种，加上此前科普的GS-4774均属于蛋白质/肽疫苗。全球还有一种活载体疫苗TG1050，可以单独分析其作用机制和试验进展。
TG1050，它是一种基于腺病毒的治疗性疫苗，表达3种HBV蛋白（聚合酶、核心和表面抗原），并在小鼠身上显示（临床前动物模型）免疫原性和抗病毒作用。在接受核苷类药物（NA）治疗的慢性乙肝第1期临床试验中，TG1050显示出良好安全性，且诱导了HBV特异性细胞免疫，支持其进一步的临床评估，尤其是在联合治疗中。
活载体疫苗还有一种是AIC649，它的第1期临床试验发现，这是一种灭活的副痘病毒（iPPVO）制剂，具有良好耐受性，可提高IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ水平，同时降低IL-10血浆水平。进入20世纪90年代初，全球已经有了首次报道质粒DNA诱导对质粒编码抗原的免疫应答，因此，DNA疫苗逐渐成为一种新型免疫方法和疫苗技术快速发展的领域。
与注射蛋白抗原的半衰期短相比，质粒DNA可以在更长时间内提供抗原的组织表达，所以它有可能更好地启动免疫系统。pCMV-S2.S是一种编码HBV小（S）和中（pre2+S）包膜蛋白的DNA疫苗，摩洛哥与日本研究人员在2020年5月11日《Vaccines》杂志上发表过相关介绍，在10名慢性HBV携带者的第1期临床试验中，耐受性良好，能够激活或恢复一些慢性乙肝携带者的T细胞反应；然而，这种效果是短暂，而且微弱的。
pCMV-S2.S-DNA，在预防乙肝病毒复发方面的疗效，随后在70名接受核苷类药物有效治疗的患者的第1/2期临床试验中进行了研究。虽然研究结果显示，pCMV-S2.S是安全的，但不能控制抗HBV免疫应答的复发和恢复。所以，由此可见目前为止，现代科学已经相当进步，但无论是蛋白质/肽疫苗方向，或者是活载体疫苗、DNA疫苗方向，都遇到不小阻力，这也是科研攻关观点，回到开篇候选疫苗NASVAC（蛋白质/肽疫苗）的开发时间跨度偏长，也主要基于上述原因（难点及进展已在内容中详细介绍，留给科学家多一点时间与多一些理解）。
