1845年，美国强占了墨西哥的得克萨斯，但美国种植农奴主要想占有墨西哥更多的领土。于是1846年，美国就以边界纠纷为借口发动了对墨西哥的战争。美国海、陆军分三路入侵墨西哥，1847年9月，美军攻占墨西哥城，墨西哥政府被迫议和。1848年2月2日，双方签订《瓜达卢佩——伊达尔戈条约》，规定墨西哥的得克萨斯、新墨西哥和加利福尼亚等约235万平方公里的土地割让给美国。这几乎是墨西哥的半壁江山，作为报偿，美国付给墨西哥1500万美元。这场战争对美国的发展影响巨大。
美国在1781年刚刚成立联邦政府时，设立了财政部、军政部和外交部三个机构。但是不久，国会就发现在进行具体工作时，除了外交、财政和军政之外，还有许多内政事务需要处理，而他们又不想再成立第四个专门机构。于是就在1789年将外交部改为国务院，统管内政和外交，并将国务卿列为所有阁员之首，这个规定沿袭至今未变。1849年，欧洲许多国家已对外交和内政职能有了明确划分，美国国务院为了适应对外关系的需要，便将内政方面的职能划分出来，另成立内政部。
1862年的一天，美国总统林肯接见了一位夫人，当看到这位夫人时，他不禁脱口而出：“这位夫人所著的一本书引发了一场伟大的战争!”这位夫人就是1852年在美国出版的《汤姆叔叔的小屋》一书的作者哈丽特·斯托夫人。该书的中心人物汤姆是一个信奉基督教、品德高尚的奴隶，他被卖给一个名叫西蒙·莱格里的道德堕落的白人种植园主，遭受了非人的待遇，命运凄惨。
此书发行后引起轰动，在一年内印刷了120万册，并被改编成戏剧，演出上百场。斯托夫人的《汤姆叔叔的小屋》作为当时最流行的一部小说，激发起群众对奴隶制的痛恨和对黑奴的同情，鼓舞了成千上万的人们参加废奴运动，并间接地导致了美国南北战争的爆发。
