在英国开放获取期刊Journal of Cellular and Molecular上，我国浙江大学第一附属医院传染病诊治国家重点实验室以及美国密歇根大学放射肿瘤学系放射与癌症生物学系共同发表了MLN4924可作为新抗HBV治疗方法。
乙肝在研新药MLN4924，作为新抗HBV方法，提供理论依据
本研究人员给出一些核心观点：高水平的HBVDNA和HBsAg与继发性肝病（包括肝癌）发生呈正相关。我们研究中，测定了转染HBV质粒HepG2.2.15细胞上清、表达HBV的Huh7和HepG2细胞的上清液以及水动力注射pAAV-HBV1.2质粒的HBV小鼠血清中的病毒参数。结果发现，MLN4924是目前在多个抗癌II期临床试验中，使用的1级去甲酰化抑制剂。
它能够有效的抑制包括HBVDNA、HBsAg、3.5kb HBVRNA和cccDNA的产生。作用机制方向，MLN4924可以阻断cullin-neddylation，激活ERK抑制HBV复制所需的几种转录因子的表达，包括HNF1α、C/EBPα和HNF4α，进而有效阻断cccDNA和HBV抗原产生。研究表明，MLN4924通过抑制HBV复制具有显著抗HBV活性，从而为将来MLN4924作为一种新抗HBV疗法提供可靠理论依据（核心观点来源本期刊，研究发表于2020年12月2日）。
简单的讲，这份于12月2日出版的论文是中国和美国科学家共同完成，在以往的研究中，MLN4924已被证明具有广泛抗病毒活性，主要通过CRL的失活，包括MLN4924的抗HIV活性和抗流感病毒活性、抗HCV活性则是建立在HBV情况下。这项研究在最近被证明，即MLN4924通过使CRL4失活恢复SMC5/6水平而具有抗HBV活性。
在论文中，中美科学家指出，MLN4924的抗病毒活性能否也可以通过CRLs失活以外机制进行调节，这一点尚有待观察。研究主要是使用HBV感染的体外细胞培养和体内小鼠模型，来检验MLN4924的抗HBV活性。结果表明，在所有3种细胞模型当中，HBV感染激活了cullin neddylation，MLN4924有效抑制了这种作用。这进一步说明，MLN4924在非毒性剂量下，以剂量与时间依赖方式，抑制体外和体内HBVDNA滴度和HBsAg和HBeAg水平（原文观点）。
研究人员还提到一些感兴趣观点，比如通过MLN4924大量HBV启动子活性消失而实现，导致3.5 kb HBVRNA和cccDNA水平降低。研究人员有两大发现，第一是在3种细胞模型中，HBV感染通过增强cullin-neddylation激活CRLs，但导致这种机理还不是很清楚，这也是今后科研人员的主要课题方向；第二是MLN4924的抗HBV活性也可以通过激活MAPK信号来实现，MAPK信号抑制了少数驱动HBV转录的转录因子。
已有报道指出，HBVDNA和HBsAg高水平的慢性乙肝患者，更容易发展成为肝癌患者。所以，同时抑制HBV-DNA和HBsAg将是一种理想的抗HBV治疗方法。MLN4924是一种高度选择性的NEDD8小分子抑制剂，能够有效地阻断整个奈德二酰化修饰级联反应。MLN4924的抗HBV激活可能与去甲酰化抑制以及其他机制有关。通过阻断HBVDNA和HBsAg，从而为MLN4924新应用到未来临床试验，提供合理依据。
研究来自浙江大学第一附属医院传染病诊治国家重点实验室、杭州市传染病诊疗协同创新中心、浙江大学医学院转化医学研究所第二附属医院肿瘤研究所、美国密歇根大学放射肿瘤学系放射与癌症生物学系，研究人员包括Mingjie Xie 、Huiting Guo 、Guohua Lou、 Jiping Yao 、Yanning Liu 、Yi Sun、 Zhenggang Yang 、Min Zheng，已于2020年12月2日发表在英国开放获取期刊Journal of Cellular and Molecular Medicine(JCMM)上（小番健康：药科大学药物化学硕士，新药仿制药科学研究领域）。
