全球基于乙肝病毒和肝细胞天然免疫之间的相互作用，是已知、已有在研新药正处于临床试验当中。之前，我们我们谈过，先天性免疫反应初期阶段是诱导适应性免疫基础，因此，医药学家解释了基于这项靶点，即通过恢复或增强和适应性免疫相关的先天性免疫，有可能清除乙肝病毒感染。
乙肝全球周期靶点揭示，理解隐形含义，各步骤都可能产生新药
当然，这项靶点开发的研究药物，和人体自然感染乙肝病毒后历经的免疫耐受期、免疫青春期、低复制期和再活动期有关。虽然，并非每一位感染者都会经历上述4个阶段，但是，存在这样一个事实，即乙肝病毒就像是一种“隐形”病毒，当它在早期感染时，并不会诱发明显的先天免疫反应，如I型和II型干扰素。并且，在很多的体外细胞与动物研究中证明，HBV急性感染中，靶细胞也就是肝细胞，无法通过已知的先天性免疫信号来有效识别HBV。
这说明可能存在HBV免疫逃逸机制，并且HBV还具有抑制先天免疫细胞功能能力。相信以上介绍，可以让我们更容易认清这种“隐形”病毒为何会经历免疫耐受期。另外，小番健康再从HBV基因组织、生命周期等方向作一个介绍。乙肝病毒有一个松弛的部分双链环状DNA基因组，大约3200个碱基，有4个主要重叠的开发阅读框（ORF），编码表面蛋白（pre-S/S）、前核心/核心（pre-C/C）、转录协同激活剂（X）和DNA聚合酶（P）基因。
前期也介绍过，preS/S-ORF编码3种不同的包膜结构蛋白，分别是大（L）、中（M）和小（S）蛋白。preC/C-ORF编码2种不同的产物：形成核衣壳蛋白外壳的核心蛋白（乙型肝炎核心抗原（HBcAg））和来自框内替代起始位点的前核心蛋白。此外，乙肝病毒依赖于蛋白P，它的作用是特殊逆转录酶（RT），通过RNA中间产物复制基因组DNA。
还有蛋白P由四个结构域组成：在负链DNA合成过程中与DNA引物共价连接的末端蛋白、一个耐突变的间隔区域、RT域和核糖核酸酶H（RNase H）结构域。乙肝病毒基因组进入肝细胞以后，进入细胞核核修复，就形成共价闭合环状DNA（cccDNA），用来翻译成HBV蛋白质，主要包括病毒聚合酶蛋白（Pol）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒X蛋白（HBx），核心蛋白和前核心蛋白。
病毒核心颗粒形成以后，病毒DNA颗粒对HBV-pgRNA进行反转录，形成了环状的部分双链DNA基因组。最后，核心颗粒随后与细胞膜中的hbsag相互作用，形成成熟的乙肝病毒颗粒，然后从受感染的肝细胞中释放出来，感染其他细胞。那么，什么又是乙肝病毒的生命周期呢？成熟的HBV病毒，通过细胞膜上的牛磺胆酸钠共转运多肽受体（NTCP）进入肝细胞。
从病毒包膜释放后，核衣壳被运送到细胞核，在那里的基因组被修复，形成了共价闭合环状DNA（cccDNA）。以cccDNA为模板，病毒的RNA被转录并输出到细胞质中，在那里它们被翻译成乙肝病毒蛋白。此外，前基因组RNA（pgRNA）和聚合酶蛋白一起被核心蛋白包装，病毒基因组通过pgRNA的反转录（RT）复制形成-链，然后部分合成+链。
成熟的核衣壳，可以被回收回细胞核以维持cccDNA库，或者通过转运（ESCRT）途径所需的内体分选复合物，进行包被和分泌。而以上正是乙肝病毒的完整生命周期，当中的每一个步骤，都可能成为新药开发靶点，全球当前正在开发的如核衣壳抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、乙肝病毒进入抑制剂等等都是从这些方向而来，但这些新靶点又与以往的恩替卡韦或替诺福韦酯（核苷酸类似物）抑制病毒周期的步骤是不同的。
小番健康结语：除了介绍全球慢性乙肝新药开发进度，有必要从乙肝病毒生命周期各步骤、基因组织等方向向大家科普知识，这样才能够更好的理解这些在研乙肝新药有什么区别，作有意义的科普。
