康熙年间，吴三桂发动了“三藩叛乱”。1673年11月21日，吴三桂叛于昆明，杀云南巡抚朱国治，率军往北进发，贵州巡抚曹贞吉、提督李本深投降，云贵总督甘文焜殉节。叛军抵达四川，巡抚罗森率众投降。1679年1月，吴三桂军抵湖广辰州，分派将领向常德、體陵进发。在吴三桂举起叛旗短短两个月内，西南诸地官员望风而降的官员为数不少。后其势力在贵州、四川、湖广迅速扩张。
1674年2月18日，广西定南王女婿孙延龄顺应吴三桂，派兵进攻广东、江西；紧接着3月15日，靖南王耿精忠反叛，派将领耿继善、曾养性、白显忠率军进江西、浙江，大清帝国南方全面危急。然而北方也不平静，蒙古察哈尔部布尔尼乘京城空虚发动叛乱，东南有台湾的郑锦派军队骚扰东南沿海厦门、潭州、潮州，并伺机进攻闽浙。南方大部为敌所跟，北方被王辅臣等人所扰，还有不断的地方起义，康熙帝面临着清朝建立以来最大的危机。
吴三桂造反的消息传到北京，震惊大清朝野。康熙皇帝为了稳定局势，除了停止撤藩这一行动外，还不断派出军队到前线参与平叛战争。1673年12月28日，由前锋统领硕仿带领的第一队平叛官兵从京师出发。仅1674年一年，康熙皇帝就派出了五路军队分别前往荆州、岳州、江西、浙江、陕西。京城的八旗军迅速被抽调一空，远至盛京、乌拉、宁古塔的满洲军队也纷纷开赴前线。康熙帝拒绝向吴三桂示弱，派两路兵进军湖南直面吴三桂主力。在浙江的康亲王杰书、固山贝子傅喇塔在两年在内收复浙江进军，1676年10月耿精忠降于福州。
广东的平南王尚之信于1676年举起叛旗接受吴三桂的封号。仅仅过了一年多，尚之信就致书简亲王喇布，请求投降朝廷，里应外合，保固广东。康熙皇帝宽恕了他的罪过，仍将其封为平南王，率领藩下军队和平南将军赖塔一起收复广东。在尚之信投诚后，朝廷下诏让其率军进军湖南协助简亲王布，尚之信迟迟未至。1680年，朝廷派三路军由广西进定云南，尚之信拖言有疾，仍未遵令。在陕西和湖广的清军却面临着异常艰难的战斗。陕西的定西大将军董额在进军四川时遭遇提督王辅臣拥兵叛乱，保宁前线转饱不继退回汉中。
朝廷在平王辅臣之乱造成的乱局就耗时两年多。而入川之路被吴三桂部下老将王屏藩所占，清军直到1680年才进军四川。王辅臣的叛变带动了三边局势的不稳，清朝又花费两年的时间才平定了陕西的叛乱。岳州是吴三桂湖南防线的重要一环，他在岳州镇以重兵，吴应麒占据岳州，拥水陆两军、坚船利炮占据岳州。清军用了五年时间才收复岳州。康熙十八年清军迅速平定了湖南，分两路进军云南，北路军由定远平寇大将军贝子彰泰率领经由贵州进军；南路有平南大将军赖塔率领从广西进定云南。
1681年赵良栋、彰泰、赖塔三路军会师云南，攻克云南省城，吴世墦自己上吊。彰泰又遣兵收复云南各地。1681年10月云南平定，历时八年的三藩之乱结束。
