原标题：性早熟、长不高？治疗启动和结束时机很重要｜2020 中华医学会全国儿科学术大会
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2020 年 10 月 22～25 日，中华医学会第二十五次全国儿科学术大会在 杭州圆满落幕。来自国内外的 520 多位专家学者围绕「新型临床研究模式赋能基层儿科诊治水平」「疫情后中国儿科发展的考量」等热门话题，结合临床疑难病例，带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。
会上，来自 华中科技大学同济医学院附属同济医院的儿科学系主任罗小平教授，从《后疫情时代儿科内分泌遗传代谢学科建设思考》等方向，与大家共同探讨了儿科内分泌相关疾病的诊断、治疗和长期管理现状及进展。
在各种常见儿科内分泌疾病中， 性早熟相关的诊治一直是学科热点之一。
会议期间，罗小平教授结合临床实践与最新研究成果，就中枢性性早熟（CPP）的诊断、治疗和长期管理进行了分享，对于当前疾病诊疗中面临的挑战，罗小平授也给出了自己答案。
让我们一起深入学习一下吧。
专家介绍
罗小平 教授
● 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系主任，博士生导师；
● 国家杰出青年科学基金获得者，中华医学会儿科学分会副主委及内分泌遗传代谢学组名誉组长，中国医师协会儿科分会常委；
● 青春期医学专委会副主委，生长激素研究学会理事，亚洲遗传代谢学会理事。
提问
Qustions
&
解答
Answers
Q1
什么是性早熟？目前中国儿童的性早熟的流行现状有哪些特点？
罗小平教授
性早熟是一种常见儿科内分泌疾病，是指女童在 8 岁前、男童在 9 岁前出现了内外生殖器官快速发育及第二性征呈现 [1]，如女性乳房发育、男性变声等等。
共包括三种类型：中枢性性早熟（CPP）、外周性性早熟（假性性早熟），以及不完全性性早熟。其中，约 80% 的性早熟都为 CPP，也叫真性性早熟。另外，极少数不完全性性早熟也可能会发展为 CPP。
近年来，随着全球社会经济的发展，性早熟发病率在逐年上升。根据《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》 [2]，女孩性早熟发病率为男孩的 5～10 倍。2013 年一项针对北京、天津、杭州、上海、重庆、南宁六地区，共 18707 名 6 ~ 18 岁的中小学生的调查数据显示，我国性早熟发病率约为 0.43%，且性早熟的发病率存在地域差异，北部地区较西南地区发病率高。
Q2
CPP 的发病机制是怎样的？对儿童健康有哪些危害？
罗小平教授
大多数情况下，CPP 的发病与下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）功能过早启动有关，导致了 GnRH 脉冲信号分泌增强，虽然患儿发育过程与正常青春期顺序一致，但年龄却大大提前。因此，患儿会出现与年龄不匹配的身高生长加速、骨龄超前、LH 和 FSH 达青春期水平。
GnRH 激发试验是用来评估 HPG 轴是否启动的「金标准」，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。确诊的CPP患儿若不及时诊治，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，还会导致患儿成年终身高较低。尤其是，快速进展型和生长相对迟缓型，前者是因为骨成熟加速，后者则是因为骨骼生长迟滞，都会导致性腺轴与生长轴呈现分离状态，使得患儿的身高受到极大的影响 [3]。
对于女童而言，过早出现第二性征，甚至是月经来潮，引发成年期相关性疾病，如过早的月经初潮是已知的乳腺癌发展的危险因素 [4]。同时，还可能会引起不安、恐惧等心理和行为问题。
Q3
早期诊治性早熟对改善儿童成人身高更有效，但临床实践中许多患者有显著诊断延迟，就诊时骨龄往往都已经过于成熟了。对此，您认为可以从哪些方向上加以改善？
罗小平教授
对于 CPP 的诊治，在国际上是遵循统一指南的。越早治疗效果越好。如果 6 岁之前开始治疗，对于终身高的改善是非常明显的；在 6～8 岁之间，治疗效果还可以接受；但到 8 岁之后，终身高改善效果通常会不太理想。
第二， GnRH 激发试验需要可疑 CPP 患儿住院评估，需要花费较长时间及较多费用，这对多数 CPP 患儿及家庭来说是有难度的，因而不适用于广大人群的筛查。
我们在寻求更简便更经济 CPP 筛查方式上也取得一些进展。一些最新研究显示，晨尿 LH 与基础血 LH 以及 GnRH 激发试验的 LH 峰值密切相关，与 Tanner 分期一致性高，且相对于单次血 LH 的测定，尿 LH 可作为一项更可靠的生物检测指标，预示青春期启动。因此，我们正在协同推进一项由日本武田制药公司和康圣环球公司赞助支持，全国共11家医院参研的多中心、前瞻性研究，探究随机尿 LH 可作为 CPP 患儿有效筛查方法的临床应用价值。
第三，是要尝试寻找新的生物标记物或者筛查方法，来帮助医生早期诊断和鉴别进展型 CPP 和非进展型 CPP。这一点非常重要，是因为进展缓慢型 CPP 患者可能不需要治疗。
此外，对于一些特殊的病例，特别是有家族史的患者，我们还需要更关注遗传因素在疾病发生中的作用。由于 CPP 具有遗传倾向，关注遗传因素的影响是很有必要的。目前，约 37% 的 CPP 患者为父系遗传，常见原因是 MKRN3 突变，在家族性 CPP 患者中，MKRN3 突变率甚至能达到 45%。血清 MKRN3 水平也可辅助诊断 CPP。
Q4
CPP 的标准治疗药物是什么？其治疗优势有哪些？
罗小平教授
GnRHa 类药物是国际上治疗 CPP 的标准药物，通过对垂体-性腺系统的抑制作用，对性激素依赖性疾病发挥作用。目前，常用试剂有曲普瑞林和亮丙瑞林 [2]。
它的优势主要体现在四个方面：① 可提高患儿的预测成人身高（PAH），推迟月经初潮年龄；② 有利于 CPP 患儿情绪的改善；③ 患者及时治疗可改善终身高；④ 对于 CPP 患者的生育能力具有保护作用。
Q5
对于确诊 CPP 的患儿，我们应该如何关注治疗效果？如何进行长期随访及管理？
罗小平教授
在过去，我们会更加关注是患者的短期治疗效果，比如，抑制性发育、延迟月经初潮时间等等。主要还是因为，缺乏长期随访的数据结果，并且过去也没有系统的策略来监测，接受治疗的 CPP 儿童，他们的 HPG 轴是否已经被充分抑制了，加之，生长速度、Tanner 分期和骨骼成熟等生理指标的价值也完全统一 [5]。
但现在，我们已经能够同时关注到长期治疗效果了，例如患者终身高、对身体其他系统，包括心血管系统，血脂水平，以及生殖生育、多囊卵巢综合征，骨代谢异常和肿瘤等的影响。
比如，盆腔超声可用于诊断特发性中枢性性早熟（ICPP）及评估治疗疗效；血清抑制素 B、AMH 和瘦素浓度与 CPP 女孩临床表现正相关；甚至，还可以利用计算机学习技术搭建女孩 CPP 模型，对诊疗效果进行科学预测。
尽管长期随访仍面临着较大的客观困难，但坚持随访对关注 CPP 患儿的长期治疗效果具有深远意义。
另一方面，患者何时被诊断，以及随访方式，很大程度上取决于国家的医疗体系、转诊效率和资源共享程度。目前，中国健康促进基金会、中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组共同主办和搭建了中国第一个性早熟大数据库平台，建立了第一批性早熟规范化诊疗中心。
在我们刚完成的一项临床试验中，有 300 位患者接受了两年的 GnRHa 治疗。在这项研究基础上，我们计划启动一项观察性登记研究，希望对患者进行长期随访和观察，直到儿童成年长到终身高。未来，也希望能纳入更多患者。
最后，终止治疗的最佳时间还有待进一步研究。GnRHa 类药物改善终身高的疗效与遗传靶身高、开始发育的 年龄、开始治疗时的年龄和骨龄、疗程、停止治疗时的骨龄、身高标准差分值（SDS）等有关 [6]。
目前，国内外共识推荐在 12～12.5 岁停药，同时建议采取个体化治疗方案，应结合年龄和骨骼成熟度来加以考量；其他可能还需要考虑的因素包括：骨矿物质密度、肥胖风险和社会心理结果 [4,5]，以及患儿和家长的愿望，包括对身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求 [6]。
参考文献
[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015) [J] . 中华儿科杂志. 2015; 53(6): 412-418.
[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015) [J] . 中华儿科杂志. 2015; 53(6): 412-418.
[3]ZHAO Lan, ZHONG Yan. Effects of central precocious puberty on physical and sexual development in children[J]. CJCP. 2014;16(5): 555-559.
[4]Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar;4(3):265-274.
[5]Eugster EA. Treatment of Central Precocious Puberty. J Endocr Soc. 2019 Mar 28;3(5):965-972.
[6]梁雁, 罗小平. 促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟远期效果的系统综述. 中国循证儿科杂志. 2017; 12(5):392-396
内容审核：韩猛
题图：图虫
