元至正二十三（公元1363年）七月十六，朱元璋率领二十万军队到达鄱阳湖东岸的湖口，湖口位于鄱阳湖的最北边，鄱阳湖与长江在此交汇，具有“江湖锁钥”之称。
朱元璋先派指挥戴德带领一支军队屯驻于泾江口。泾江，又名禁江，在湖口东北、长江北岸，连接长江和天险小孤山。
朱元璋又派另一支军队驻扎于江州东面的南湖嘴，南湖嘴位于鄱阳湖西岸，濒临湖口，地势险要，易守难攻。
泾江口和南湖嘴都是陈友谅军队从鄱阳湖进入长江返回武昌的必经之地，朱元璋派军队抢先占领这两处关隘，阻断陈友谅的退路。
为了防止陈友谅军队从水路向南撤退，朱元璋还派人调信州守军在武阳渡屯兵防守。
七月十九，陈友谅收到消息后，为了避免腹背受敌，于是从洪都撤围，东出鄱阳湖，迎战朱元璋军队。
此时距离陈友谅四月二十三率六十万大军到达洪都城下已经八十五天。在这么长的时间内，陈友谅始终都没有派足够的兵力扼守泾江口、南湖嘴等关隘，把所有兵力孤注一掷于洪都，不顾后路，难怪朱元璋事后说他”恃众寡谋“。
朱元璋率军队从松门进入鄱阳湖，松门位于今江西都昌南部。
七月二十，双方军队在康郎山附近相遇，康郎山位于鄱阳湖南部，周围水域宽阔。
此时陈友谅占据上游，军队实力尚未遭受重挫，如果他想撤回武昌，是完全有可能的，朱元璋在泾江口和南湖嘴布置的兵力定然无法阻挡实力尚存的陈友谅主力部队。
陈友谅率领六十万大军，空国而出，每天需要消耗巨量的粮草。
相比朱元璋的做法。八月二十六，陈友谅在鄱阳湖中箭身亡，朱元璋的很多部将主张乘胜追击陈友谅残部，但是朱元璋力排众议，九月初六率军回到应天府。算上往返途中的时间，朱元璋二十万军队离开大本营两个月。
对于一支军队而言，离开自己的大本营时间越长，粮草供给越有可能出问题。
对于陈友谅而言，他即便七月二十能顺利撤退，也已经离开大本营武昌三个多月。
朱元璋留在泾江口和南湖嘴的军队可能打不过陈友谅的主力部队，却肯定有办法切断陈友谅来自武昌的粮草供给。后来陈友谅被困在湖中，粮草断绝，派人到都昌抢粮食，结果被朱文正派兵放火烧毁。
七月二十，陈友谅毫无退意，与朱元璋展开决战。
陈友谅战舰体型高大，首尾连接，朱元璋舟师仰攻很难取胜，接连受挫。
七月二十二，朱元璋采用郭兴的建议，决定实施火攻。
陈友谅水军的楼船连在一起，灵活性差，东北风起，火势迅速蔓延，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵均葬身于火海，陈友谅军队损失惨重。
此后两天，陈友谅接连失利，想退到鞋山，孰料朱元璋抢先一步，占领罂子口。
这是一个转折点，此前陈友谅一直占据上游，在交战中占尽地利优势。
朱元璋抢先占据罂子口，控制上游，陈友谅自此再也未能夺回对上游的控制。
鄱阳湖的形状像一个大葫芦，南面宽广，北面狭窄，湖身在罂子口收缩。
鄱阳湖内有许多小块陆地，水流深浅不一，水少时巨船通行不便。
俞通海以湖水浅为由，建议朱元璋向上游移动，刘伯温也这样提议。
当时水路狭窄，战船无法同时通行。朱元璋担心陈友谅趁机偷袭，于是决定夜里行动，船上放灯，船只前后相随，渡过浅水区，到天亮时，朱元璋的所有舟师均已到达左蠡。
朱元璋的战船较小，尚且无法同时通行，陈友谅的巨舰从此处通行肯定更不方便，陈友谅的兵多船大的优势无法充分施展。
陈友谅进退两难，举止失措，他的两位部将左金吾和右金吾先后投降朱元璋。
为防止陈友谅突围退入长江，朱元璋移师湖口，摆开阵势，准备阻击陈友谅的退兵。
朱元璋又派兵攻占蕲州、兴国等地，牢牢控制住上游，掌握战略主动权，陈友谅兵多舰大的优势更加难以发挥。
八月二十六，陈友谅被困在湖中多日，粮草消耗殆尽，不得已冒死突围，作“困兽之斗”，先后试图从南湖嘴、湖口、泾江口突围，均遭失败，最后中箭而亡。
